内容介绍
*仅适用于医疗专业人员。
上周，我们报道了二甲双胍可以降低超重和肥胖人群发生新冠的风险。
很多读者看完之后跑到隔壁敲阿司匹林的门，问它有没有学到什么新技能。
我已经为大家发现了。就在本月初，德国弗赖堡大学医学中心的Nelson O Gekara团队在著名期刊《细胞研究》上发表论文，称阿司匹林可以保护细胞免受遗传毒性[1]。
原来，DNA损伤双链断裂后，阿司匹林可以促进断裂处染色质打开，募集同源重组修复蛋白BRCA1聚集在断裂处，从而促进断裂DNA的高保真修复，避免DNA损伤对细胞的不利影响。
Gekara和其他人认为，这一新发现的机制可能解释了阿司匹林的很多健康益处，包括预防癌症。去年加入哈尔滨工业大学生命科学与技术学院的江蕙副教授是这篇论文的第一作者。
论文首页截图
阿司匹林(乙酰水杨酸)是人类历史上最古老的药物之一。据说4000多年前，含有阿司匹林的药物被用来治疗疼痛、炎症和发烧。
近年来，很多研究表明阿司匹林可以预防心血管疾病[2]甚至某些癌症[3]。阿司匹林的抗炎作用被认为是疗效的关键。
Gekara团队想知道阿司匹林的抗炎功能是否可以减少辐射对身体的损伤，因为炎症是辐射引起组织损伤的关键驱动因素[4]。
基于小鼠模型，他们发现阿司匹林确实可以防止辐射诱导的骨髓消融，并抑制很多炎症相关基因的表达。从这个结果来看，阿司匹林的骨髓保护作用确实与抗炎作用有关。
格卡拉和他的同事们没有想到，他们看到的其实只是表象。
当他们阻断几种模式识别受体(PRRs)驱动的炎症信号通路时，阿司匹林甚至对骨髓有保护作用，并抑制炎症相关基因的表达。
这个阿司匹林对骨髓的保护作用就不依赖于PRRs驱动的炎症，说明背后还有其他原因。
经历深思熟虑，Gekara和他的同事们决定从DNA双链断裂入手，因为辐射对细胞造成的最大直接损伤就是DNA双链断裂。
为了研究阿司匹林对DNA双链断裂的影响，他们选择了PRRs通路缺陷的HEK293细胞系作为研究对象，该细胞系是阿司匹林的主要作用靶点(COX1和COX2)。这个有效排除了抗炎作用的干扰。
研究的结果让他们很高兴。阿司匹林确实可以减少DNA的双链断裂。即使DNA双链断裂是辐射先诱发的，那么阿司匹林治疗仍然可以促进DNA双链断裂的修复。另外，阿司匹林还能加速抗癌药阿霉素诱导的DNA双链断裂的修复。
那么阿司匹林是如何实现这一技能的呢？DNA双链断裂主要通过高保真同源重组(HR)和低保真非同源末端连接(NHEJ)来修复。阿司匹林影响哪一种？
通过大量实验，Gekara团队发现阿司匹林可能直接乙酰化组蛋白H4上的一个赖氨酸(Ac-H4K16)。这种乙酰化会减少核小体的堆积和染色质的折叠，简单来说就是暴露断裂点，促进修复蛋白在断裂点的聚集。
事实上，阿司匹林治疗导致Ac-H4K16水平增加，并促进同源重组修复蛋白BRCA1在断裂处的聚集。
基于小鼠模型的体内研究发现，阿司匹林治疗后受照小鼠Ac-H4K16增加，DNA损伤标记物γ-H2A水平降低，表明DNA损伤程度确实降低。而且阿司匹林治疗的小鼠存活时间延长，辐射症状轻微，也说明对小鼠健康有益。
阿司匹林的治疗作用
总的来说，Gekara团队的这项研究表明，阿司匹林除了经典的抗炎作用外，还是高保真同源重组修复的放大器，可以保护基因组的稳定性。
他们还认为，这种新机制的发现可能有助于解释阿司匹林的很多好处，特别是在预防癌症方面。
参考资料:
[1].阿司匹林通过促进基因组修复保护免受遗传毒性。第2023号牢房决议。doi:10.1038/s41422-023-00783-6
[2].从阿司匹林的根源看其最初3500年的历史–简明摘要。血管药理学。2019;113:1-8.doi:10.1016/j.vph.2018.10.008
[3].阿司匹林在癌症预防中的作用。国家创新临床肿瘤。2012;9(5):259-267.发布于2012年4月3日。doi:10.1038
[4]. HRT lova A，Erttmann SF，Raffi FA，等. DNA损伤通过胞质DNA传感器刺激启动I型干扰素系统，以促进抗微生物先天免疫.豁免权。2015;42(2):332-343.doi:10.1016/j . immuni . 2015 . 01 . 012
这篇文章的作者是BioTalker
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