2016年12月，厦门大学药学院院长张教授自主研发的抗癌新药原研成功获得美国FDA临床试验批文，正式进入新药获批上市前的临床试验阶段。

2017年4月，该团队在《分子细胞》杂志上在线发表了一篇文章，首次揭示了天然中药成分雷公藤红素在调节代谢方面的重点靶点和机制，为肥胖症和代谢性疾病的治疗带来了新的曙光。

这些可喜的学术成果有什么最新进展？它们的含义是什么？《生物探索》有幸采访了团队负责人、厦大药学院院长、中组部首批“千人计划”专家张教授，请他分享最新的学术成果和他们背后的故事。

一个

张教授研究组以核受体为研究重点，主要包括维生素A、视黄醇类化合物及其衍生物的抗癌作用，以及凋亡信号转导通路的研究。三十多年来一直专注于核受体基础研究和药物研发。在谈到进入这一领域的机会时，张教授说，它源于1988年发表在《自然》杂志上的一篇文章。他说:“文章揭示了乙肝病毒的DNA会整合到宿主细胞的基因组中，从而埋下肝癌的导火索。这篇文章引起了我的注意。随后的研究证实，肝炎病毒的基因被证实是维生素a的核受体。”

那么，通过研究这种核受体，能否为肝癌的防治提供一些线索呢？带着这种想法，刚刚从佛蒙特大学(1989)获得生物化学博士学位的张教授加入了Magnus Pfahl教授的实验室，从事核激素受体的研究。1992年，张教授建立了自己的实验室，带领团队探索核受体与肿瘤的关系。

核受体是一个超家族，是一组广泛分布于生物体内，被配体(维生素A、脂肪酸、雌激素、甲状腺激素等)激活的转录调节因子。)，并参与包括细胞生长、增殖、代谢、免疫调节、凋亡等几乎所有的生理过程。

一旦核受体出现问题，就容易引发多种隐患和疾病，如代谢性疾病、前列腺癌、乳腺癌等癌症。因此，开发针对这些受体的靶向药物对于疾病的预防和治疗具有重点意义。“当前，核受体是世界上药物开发的最佳靶点之一。在临床使用的2万多种药物中，约有13%是针对核受体的。这是非常大的比例。”张教授说，“但核受体药物的研发还有很多挑战，我们的工作就是不断解决和优化，希望找到最好的方法和途径。”

2

2016年12月，张教授团队自主研发的抗癌药K-80003(TX-803)原创药迎来好消息:成功获得美国FDA的临床试验批文。“这种新药的新靶点发现、机理分析、分子结构设计都是由国内团队一步步完成的，是真正意义上的自主研发抗癌新药。”张教授自豪地介绍。

最初的抗癌药物源于张教授团队2010年在《癌细胞》上发表的一项重点学术发现。它的靶点是一种在结肠癌等癌细胞中高表达的癌蛋白tRXRα。在这一理论的基础上，张教授带领团队与厦大化学化工学院黄培强教授研究组合作，成功开发出能够很好地靶向tRXRα蛋白的分子药物，从而抑制癌细胞的生长，激活体内其他细胞因子消灭癌细胞。

这并不是张教授第一次研发创新的抗癌药物。早在1999年，他就带领团队成功研发出世界上第一个专利抗癌药物Targretin核受体RXR。这种药物被《自然评论·药物发现》和药学同行认为是1993年至2001年FDA批准的全球22种最具创新性的目标药物之一。张教授说:“Targretin的成功让我们看到了实验室成果产业化的可能性，这在当时并不容易。”

K-80003也是一种靶向核受体的抗癌药物。当前已在一系列临床前试验中取得积极成果:在多种动物模型中，包括对西妥昔单抗、帕尼珠单抗等常用EGFR靶向药物耐药的KRAS基因突变型大肠癌，具有明显的抗癌作用，且具有良好的口服吸收和安全性。

现在FDA临床试验许可证的获批，标志着即将进入临床试验的新阶段，这是抗癌新药研发的重点里程碑。“如果K-80003顺利通过临床验证，那么这就意味着一种低毒高效的抗癌新药的诞生。”张教授对说。

张教授从实验室的科学理论研究到人体临床实际应用，走过了六年的历程。在《癌细胞》、《癌基因》、《致癌作用》、《癌症研究》、《自然通讯》等期刊发表多篇文章，深入梳理治疗tRXRα介导肿瘤的分子机制。

接下来的临床研究将由哈佛大学Dana Farber癌症研究所胃肠癌中心进行。同时，K-80003已在美国、中国等国家获得专利保护知识产权，在中国的改造开发工作也在有序进行中。

张教授说:“我希望这种药物能尽快在中国上市。由于靶点是核受体，因此未来对于其他癌症和代谢性疾病也将显示出良好的应用前景。”

三

回到采访原雷公藤红素，是从雷公藤中提取的天然化合物，与青蒿素齐名。张教授说:“雷公藤在国际上很受欢迎，被《细胞》杂志列为最有可能开发成现代药物的五大传统天然药物化合物之一。和青蒿素是一样的。”

2015年，科学家证实雷公藤具有超级减肥功效，预示着它有望为解决肥胖问题带来新的惊喜。但是毒性太大的致命缺陷，大大阻碍了大家对其研究的热情。

为什么现代药物很难研发出来？张教授解释说，这是因为雷公藤红素的具体作用靶点和分子机制尚不清楚。

现在，该团队在《分子细胞》杂志上发表了一篇文章，首次分析了雷公藤红素的特定靶点和新的分子机制。他们发现雷公藤可以有效抑制老鼠吃高脂食物时体重增加！同时，他们证实了这种具有“超级减肥效果”光环的化合物的直接靶点是一种位于细胞核内的孤儿核受体Nur77。

在Nur77的介导下，雷公藤红素负责清除受损的线粒体，从而抑制炎症和肥胖等相关问题。因此，核受体Nur77有望成为肥胖症治疗的潜在靶点。

本学术研究的意义在于:第一，找到了雷公藤红素的作用靶点；第二，深入分析这个靶点的分子机制。“通过明确靶点，我们有机会控制化合物的毒副作用，从而准确达到治疗目的。”张教授说，“这一发现打破了雷公藤红素作用靶点和作用机制未知的瓶颈，为其早日实现药用价值迈出了重点一步。”

四

2006年，已在美国Sanford Burnham pre bys Medical Discovery Institute任教授的张选择回国，与其他同事共同创办了厦大生物医学研究院(现已并入医学院)，并担任院长。

“我毕业于厦门大学，获得学士学位。当时的厦门大学在医学和药学建设方面比较薄弱。而且当时中国的生物医药产业实力相对落后于国外水平。所以我们希望借此机会为母校和国家做点事情。”张教授回忆说。

在采访的最后，张教授为青年学者分享了一些有关创新药物研发的经验:“创新药物的研发确实面临着难度大、周期长、投入大、产出有限的困境，很多人被吓出了门外。”但是，有一个很大的误区。“他认为，生物医药作为一个高科技产业，涉及到很多环节，每个环节都有自己的意义，包括理论意义和经济意义。不要把目光局限在“药品上市最直接的好处”上。要打破这种误解，他希望有很多的人，尤其是年轻人，加入这个行业！

有关张教授

张教授是厦门大学药学院院长，国家特聘专家，教育部“长江学者”教授，中组部首批“千人计划”入选者。长期从事核激素受体前沿研究，主要致力于维生素A、视黄醇类化合物及其衍生物的抗癌作用，以及凋亡信号转导通路的研究。在Nature、Science、Cell等国际核心期刊发表核激素受体创新性研究论文100余篇，承担国家基金重大研究项目、教育部重大科研项目、教育部“核受体肿瘤分子”等多项国内外重大科研项目。